رساندن هر چیزی که درمانی به مغز می‌دهد مدت‌هاست که یک چالش بوده است، عمدتاً به دلیل سد خونی-مغزی، لایه‌ای از سلول‌ها که رگ‌هایی را که به مغز خون می‌رسانند از خود مغز جدا می‌کند. اکنون، در مطالعه‌ای که در 12 آگوست در Nature Biotechnology منتشر شد، محققان دریافتند که دو رشته‌ای RNA-DNA با کلسترول متصل می‌توانند وارد مغز موش‌ها و موش‌ها شوند و سطح پروتئین‌های هدف را تغییر دهند. نتایج نشان می دهد که مسیری ممکن برای تولید داروهایی که می توانند ژن های دخیل در اختلالاتی مانند دیستروفی عضلانی و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) را مورد هدف قرار دهند.

میشل هستینگز، که بیماری ژنتیکی را در دانشگاه پزشکی و علوم روزالیند فرانکلین در شیکاگو بررسی می‌کند، می‌گوید: «این واقعاً هیجان‌انگیز است که مطالعه‌ای با تمرکز بر انتقال به سیستم عصبی مرکزی با الیگونوکلئوتیدهای ضد حس به صورت سیستمی داده شود. . نویسندگان "نشان دادند که برای چندین هدف که برخی از نظر بالینی مرتبط هستند، کار می کند."

در سال 2015، تاکانوری یوکوتا از دانشگاه پزشکی و دندانپزشکی توکیو و همکارانش مطالعه‌ای را منتشر کردند که نشان می‌دهد یک به اصطلاح اولیگونوکلئوتید هترودوپلکس (HDO) - متشکل از یک زنجیره کوتاه از DNA و یک اولیگونوکلئوتید با بازهای اصلاح‌شده جفت شده با RNA مکمل متصل به یک لیپید. از یک طرف - در کاهش بیان mRNA هدف در کبد موفق بود. تیم یوکوتا بعداً با محققان Ionis Pharmaceuticals متحد شدند تا مشخص کنند که آیا HDO ها می توانند از سد خونی مغزی عبور کنند و mRNA را در سیستم عصبی مرکزی هدف قرار دهند.

در مطالعه جدید، تیم تحقیقاتی نشان داد که یک HDO طراحی شده برای هدف قرار دادن یک RNA طولانی غیرکدکننده مرتبط با تومور (Malat1) در هنگام برچسب زدن با کلسترول و تزریق داخل وریدی نسبت به زمانی که HDO برچسب گذاری شده بود، به سطح بالاتری از شکست در مغز و نخاع دست یافت. با لیپید توکوفرول و تزریق زیر جلدی. هم در موش‌ها و هم در موش‌ها، اثرات ناک داون با دوز HDO مرتبط بود و چهار دوز - با فاصله یک هفته - بیشترین تأثیر را داشتند. تزریق داخل وریدی الیگونوکلئوتید تک رشته ای متصل به کلسترول، Malat1 را از بین نبرد.

فرانک ریگو، معاون ژنومیک عملکردی و کشف دارو در داروسازی Ionis، به The Scientist می گوید: «به نظر می رسد الیگوهای دوبلکس در واقع بسیار بهتر از الیگوهای تک رشته ای تحویل داده می شوند. به نظر می رسد داده ها نشان می دهد که الیگوس های تک رشته ای ممکن است به دام بیفتند. . . و ممکن است در واقع به اندازه دو رشته از عروق عبور نکند.

پس از نتایج اولیه خود با Malat1، محققان HDOs را برای سه ژن مرتبط بالینی تولید کردند: DMPK، که وقتی جهش پیدا کند با نوعی دیستروفی عضلانی مرتبط است. پروتئین اسیدی فیبریلاری گلیال (Gfap)، که می تواند باعث بیماری اسکندر شود. و سوپراکسید دیسموتاز 1 انسانی (SOD1)، که وقتی جهش یافته و در موش مهندسی می شود، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را مدل می کند. آنها بسته به اینکه کدام بافت سیستم عصبی مرکزی را تجزیه و تحلیل کردند، حدود 20 تا 60 درصد از mRNA DMPK را کاهش دادند. سطح پروتئین DMPK هم در مغز و هم در عضلات موش هایی که HDO را به صورت داخل وریدی دریافت کرده بودند به نصف کاهش یافت. اهداف دو HDO دیگر ناک دان کمتری را نشان دادند.

رودی جولیانو، استاد ممتاز دانشکده پزشکی دانشگاه کارولینای شمالی که در این مطالعه شرکت نکرد، در ایمیلی به The Scientist می نویسد: «داده ها قوی به نظر می رسند. او اضافه می‌کند که سؤالات باز شامل این است که آیا بیشتر تأثیر مشاهده‌شده در کل مغز واقعاً در نورون‌ها رخ می‌دهد و نه در بافت‌های پشتیبان، اگر دوزهای بالایی که نویسندگان استفاده کردند - 50 میلی گرم HDO به ازای هر کیلوگرم وزن بدن - می‌تواند سمی باشد. و چرا "این اصلاح ساده ساختار الیگو می تواند بر سد خونی مغزی بسیار قوی غلبه کند که دسترسی مولکول های قطبی بسیار کوچکتر و بسیار کمتر به مغز را محدود می کند."

اولین چیزی که مرا تحت تأثیر قرار داد دوز بسیار زیادی بود که آنها استفاده می کردند. دیوید مال، زیست‌شناس سلولی در دانشگاه آزاد بریتانیا که در این کار دخالتی نداشت، موافق است. او می افزاید که در نظر گرفتن دوز برای کاربردهای بالینی مهم است. ممکن است بخواهید التهاب مغز را مثلاً در بیماری ام اس کاهش دهید. اگر فقط یک الیگونوکلئوتید می‌دهید که به‌طور مؤثر خود را بازسازی نمی‌کند، احتمالاً باید دوزهای بسیار قابل توجهی را به صورت کاملاً طولانی‌مدت بدهید.

در این مطالعه، نویسندگان محدودیت‌های کار فعلی را تصدیق می‌کنند و ریگو می‌گوید طرح‌هایی برای بهینه‌سازی در حال حاضر وجود دارد. از نظر تئوری، شما می خواهید نحوه ورود آن لیپیدها به مغز را شناسایی کنید. از چه گیرنده ها و چه سیستم هایی استفاده می کنند؟ او می پرسد. ما می‌خواهیم کار را گسترش دهیم و اگر از یک یا دو گیرنده استفاده می‌کند، بفهمیم که کدام یک هستند، و سپس آن‌ها را به روشی خاص‌تر مهار کنیم.»