محققان با موفقیت یک ژن را در بیماران انسانی با درمان آنها با فناوری ویرایش ژن CRISPR غیرفعال کردند و تا شش ماه پس از درمان اولیه، خون بیماران را از یک پروتئین سمی برای برخی بیماران تا 93 درصد پاک کردند. محققان این یافته‌ها را در یک بیانیه مطبوعاتی، به‌روزرسانی فاز 1 کارآزمایی بالینی و اسلایدهای داده‌ها در روز دوشنبه (28 فوریه) شرح دادند.

ترنس فلوت، محقق ژن درمانی از دانشکده پزشکی دانشگاه ماساچوست، که در این مطالعه شرکت نداشت، به Science می گوید: «کاملا قابل توجه است که این اولین تلاش [داخل وریدی] ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR بسیار موفق بوده است. "این نشان دهنده پتانسیل بزرگی برای قدرت این پلت فرم از نظر بالینی است."

به "کریسپر اینچ به سمت کلینیک" مراجعه کنید 15 بیمار که در یک کارآزمایی بالینی که توسط شرکت های دارویی Intellia Therapeutics و Regeneron Pharmaceuticals انجام شده است، دارای یک جهش ژنی ارثی به نام آمیلوئیدوز transthyretin (TTR) هستند، یک بیماری عصبی پیشرونده که باعث بی حسی، درد عصبی و نارسایی قلبی می شود. این جهش باعث می‌شود که کبد نسخه‌ای از پروتئین ترانس‌تیرتین را تولید کند که به اشتباه تا شده‌اند و به فیبریل‌های آمیلوئیدی نامحلول تبدیل می‌شوند که بدن نمی‌تواند آنها را پاک کند. اینها در قلب، ماهیچه ها، اندام های داخلی و اعصاب انباشته می شوند و باعث آسیب می شوند و از عملکرد طبیعی جلوگیری می کنند. طبق این کارآزمایی بالینی که سال گذشته در مجله نیوانگلند منتشر شد، ترانس تیرتین سالم به انتقال ویتامین A (رتینول) در سراسر بدن کمک می‌کند، اما «عملکرد طبیعی محدود و خاص» دارد، به این معنی که حذف آن اثرات فیزیولوژیکی محدودی دارد. پزشکی

محققان پشت این کارآزمایی به Science می‌گویند که امیدوارند درمان مبتنی بر CRISPR اولین درمان تک‌دوز برای TTR باشد و مزایای طولانی‌مدتی داشته باشد. در مقابل، درمان های موجود باید به طور منظم انجام شوند. Alnylam Pharmaceuticals’ Onpattro باید هر سه هفته یکبار تجویز شود تا فواید درمانی داشته باشد. Tegsedi داروسازی Ionis باید هر هفته تجویز شود.

سال گذشته، Intellia و Regeneron شروع به تزریق یک سیستم CRISPR-Cas9 به بیماران کردند که در قطرات چربی محصور شده بود، که حاوی دستورالعمل‌های ژنتیکی برای حذف ژن ناکارآمد TTR از سلول‌ها بود. این قطرات حاوی یک RNA راهنما است که ژن تولید کننده TTR را هدف قرار می دهد و یک رشته RNA دیگر که Cas9 ژن را به سلول های کبدی هدایت می کند. پس از اینکه پروتئین Cas9 بخشی از DNA را که TTR را کد می کند برش می دهد، سیستم ترمیم ژن بومی بدن DNA را دوباره به هم می چسباند، اما این کار را به طور ناقص انجام می دهد و ژن TTR را کوتاه و غیرفعال می کند.

در آن زمان، شرکت های داروسازی گزارش دادند که سطح خونی این پروتئین در شش بیمار یک ماه پس از تزریق به طور چشمگیری کاهش یافته است. با این حال، هیچ بهبود مستندی در علائم بیمار مشاهده نشد.

از زمان انتشار گزارش اولیه، محققان 9 شرکت کننده دیگر را به کارآزمایی بالینی در حال انجام خود اضافه کرده اند. بیماران یکی از چهار دوز درمان را دریافت کردند. محققان اکنون گزارش می دهند که سطح TTR در بیمارانی که یک درمان را دریافت می کنند ثابت باقی مانده است - در 7 تا 59 درصد سطوح قبل از آزمایش 2 تا 12 ماه پس از درمان - با بیمارانی که بسته به دوزهای درمان CRISPR که دریافت کرده اند متفاوت است. بیمارانی که بالاترین دوز را دریافت کردند، یک ماه پس از درمان شاهد کاهش 93 درصدی سطح TTR بودند که حداقل شش ماه پس از درمان ثابت ماند. محققان گزارش دادند که بیمارانی که کمترین دوز را دریافت کردند، یعنی شش بیمار در گروه اولیه، در ابتدا شاهد کاهش 52 درصدی سطح پروتئین بودند، اما این تعداد پس از یک سال به 41 درصد کاهش یافت. محققان همچنین هیچ عارضه جانبی شدیدی را با هر دوز گزارش نکردند. با این حال، واشنگتن پست گزارش می دهد که داده های بیشتری مورد نیاز است تا نشان دهد که این درمان عوارض جانبی خطرناکی نخواهد داشت یا باعث آسیب DNA خارج از هدف نمی شود.

بر اساس آزمایشات پیش بالینی روی موش ها و میمون ها، محققان انتظار داشتند که سطح پروتئین در انسان پایین بماند. با این حال، سلول‌های کبدی هر 200 تا 300 روز تعویض می‌شوند، بنابراین این احتمال وجود دارد که کبد بیماران بار دیگر شروع به تولید TTR نادرست کند.

به "اولین بیمار ویرایش In Vivo CRISPR دریافت می کند" را ببینید محققان مطمئن نیستند که آیا این درمان علائم را بهبود می بخشد یا به سادگی پیشرفت بیماری را متوقف می کند. تاکنون، محققان اطلاعاتی در مورد اینکه آیا بیمارانی که قبل از درمان درد و بی‌حسی در سراسر بدن داشتند، کاهش علائم را تجربه کرده‌اند یا خیر جمع‌آوری نکرده‌اند. با این حال، محققان خوش‌بین هستند، زیرا داروهایی که در حال حاضر برای آمیلوئیدوز TTR استفاده می‌شوند، علیرغم کاهش سطح TTR خون به 80 درصد طبیعی، علائم را بهبود می‌بخشند.

تصحیح (4 مارس): مقاله به‌روزرسانی شده است تا نشان دهد به‌روزرسانی‌های آزمایشی در 28 فوریه منتشر شده است، نه 1 مارس. این مقاله همچنین به‌روزرسانی شده است تا نشان دهد که محققان هنوز نتایج بالینی را گزارش نکرده‌اند. این مقاله روشن شده است تا نشان دهد که Intellia یک کارآزمایی بالینی در حال انجام را به روز کرده است، که در آن محققان برای اولین بار منتشر کردند که می توان یک ژن عامل بیماری را از طریق تزریق یک درمان مبتنی بر CRISPR در سال گذشته با داده های جدید غیرفعال کرد. دانشمند از اشتباهاتش پشیمان است.